氨曲南阿维巴坦：破解多重耐药革兰氏阴性菌感染的创新疗法

　　根据世界卫生组织报告,抗生素耐药性已成为全球公共卫生的主要威胁之一,其中碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)感染死亡率高达30%-50%[1]。面对这一严峻挑战,氨曲南阿维巴坦作为一种创新的抗生素复方制剂,以其独特的抗菌机制和卓越的临床疗效,为治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染提供了新的解决方案。

　　氨曲南阿维巴坦的抗菌机制:协同作用的突破性创新

　　氨曲南阿维巴坦的核心优势在于能够全面覆盖各类β-内酰胺酶,包括A类(如ESBL,KPC)、C类(如AmpC)、D类(如OXA-48)以及B类金属酶(MBL),并且是目前唯一对MBL(如NDM,IMP,VIM)稳定的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂[2]。其抗菌机制主要基于氨曲南和阿维巴坦的协同作用。氨曲南通过与细菌内膜上的青霉素结合蛋白(PBP)结合,抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成,最终导致细菌裂解和死亡[2]。氨曲南独特的单环结构使其不易被MBL水解,这是其对产MBL菌株有效的关键[2]。

　　然而,产MBL的菌株通常也会产生可水解氨曲南的其他β-内酰胺酶,如ESBL和AmpC[2]。此时,阿维巴坦作为一种β-内酰胺酶抑制剂,能够有效抑制A类(如ESBL、KPC等)、C类(如AmpC)以及部分D类(如OXA-48)的β-内酰胺酶,从而保护氨曲南免受这些酶的水解[2]。此外,阿维巴坦还表现出增强氨曲南抗菌活性的作用,它能够结合PBP2,与主要结合PBP3的氨曲南联用时,能够显著增强氨曲南的抗菌活性[2]。这种多重作用机制使得氨曲南阿维巴坦在对抗多重耐药革兰阴性菌感染时表现出色[2,3]。

　　卓越的体外抗菌活性:覆盖多种耐药表型

　　氨曲南-阿维巴坦在对抗碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)方面展现出卓越的抗菌活性,其对多种耐药表型的CRE均具有高敏感率。全球多中心流行病学数据显示,氨曲南-阿维巴坦对产金属β-内酰胺酶(MBL)、KPC型碳青霉烯酶、OXA-48样碳青霉烯酶以及不产碳青霉烯酶的CRE敏感率分别高达100.0%、99.8%、100.0%和97.6%[4]。

　　此外,对于对其他抗生素产生耐药的CRE菌株,氨曲南-阿维巴坦依然保持了强大的抗菌效力。具体而言,对头孢他啶/阿维巴坦耐药的CRE,其敏感率高达98.9%;对多黏菌素E耐药的CRE,敏感率达到99.7%;而对替加环素不敏感的CRE,敏感率也高达99.6%[4]。这些数据有力地证明了氨曲南-阿维巴坦在治疗包括多重耐药在内的CRE感染方面的潜力,为临床治疗提供了新的选择[4]。

　　显著的临床疗效:优于传统治疗方案

　　REVISIT研究显示,氨曲南-阿维巴坦联合甲硝唑(±MTZ)在治疗多重耐药革兰氏阴性菌(MDR-GNB)感染方面,展现出优于美罗培南联合硫酸黏菌素(MER±COL)的临床治愈率,尤其是在重症患者中[5]。对于APACHE II评分≥8的严重感染患者,包括产金属β-内酰胺酶(MBL)的MDR-GNB感染,氨曲南-阿维巴坦±甲硝唑的总体临床治愈率为63.1%,而美罗培南±硫酸黏菌素的治愈率为53.8%[5]。

　　在特定感染类型中,氨曲南-阿维巴坦的疗效优势更为显著[5]。对于复杂腹腔感染(cIAI)患者,氨曲南-阿维巴坦±甲硝唑的临床治愈率达到77.9%,而美罗培南±硫酸黏菌素的治愈率为66.7%[5]。在医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP)患者中,氨曲南-阿维巴坦±甲硝唑的临床治愈率为45.9%,显著高于美罗培南±硫酸黏菌素的36.4%[5]。这些结果表明,氨曲南-阿维巴坦在治疗严重MDR-GNB感染,特别是产MBL菌株感染方面具有卓越的临床价值[5]。

　　针对产MBL菌株的突破性疗效:ASSEMBLE研究证据

　　在治疗产金属β-内酰胺酶(MBL)的革兰氏阴性菌(GNB)感染方面,氨曲南-阿维巴坦展现出显著的临床疗效。一项III期研究(ASSEMBLE)的结果显示,接受氨曲南-阿维巴坦治疗的患者临床治愈率高达41.7%,而接受最佳可用疗法(BAT)的患者临床治愈率为0.0%[6]。

　　该研究是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签、中央评估者盲法的研究,旨在评估氨曲南-阿维巴坦与最佳可用疗法(BAT)在治疗复杂性腹腔内感染(cIAI)、复杂性尿路感染(cUTI)、医院获得性/呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP)或血流感染(BSI)方面的疗效[6]。研究对象为由确诊的产MBL多重耐药病原体引起的上述感染的住院成年患者[6]。在氨曲南-阿维巴坦治疗组中,最常见的基线病原体为肺炎克雷伯菌,占50%,其分离出的MBL亚型/变体包括NDM-1(n=7)、NDM-5(n=3)、VIM-2(n=2)和L1(n=3)[6]。此外,氨曲南-阿维巴坦组的28天全因死亡率为8%(1/12),低于BAT组的33%(1/3)[6]。这些数据有力地支持了氨曲南-阿维巴坦作为治疗产MBL革兰氏阴性菌引起的难治性感染的潜在治疗选择[6]。

　　显著降低死亡率:ASSEMBLE研究的生存获益

　　氨曲南-阿维巴坦在治疗产金属β-内酰胺酶(MBL)的革兰氏阴性菌(GNB)感染方面,显示出显著降低28天全因死亡率的潜力。在一项针对此类感染的III期临床试验(ASSEMBLE研究)中,接受氨曲南-阿维巴坦治疗的患者,其28天全因死亡率为8.3%,而接受最佳可用疗法(BAT)的患者死亡率为33.3%,这意味着氨曲南-阿维巴坦可降低75%的死亡风险[7]。

　　该研究是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签、中央评估者盲法的III期临床试验,旨在评估氨曲南-阿维巴坦联合甲硝唑(用于复杂腹腔感染)与最佳可用疗法在治疗由确认的MBL产生多重耐药病原体引起的复杂腹腔感染(cIAI)、复杂尿路感染(cUTI)、医院获得性/呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP)或血流感染(BSI)方面的疗效[7]。研究结果表明,氨曲南-阿维巴坦在临床治愈率方面优于最佳可用疗法(42% vs 0%),并且在28天全因死亡率方面也显示出优势(8% vs 33%)[7]。氨曲南-阿维巴坦的安全性良好,未出现与治疗相关严重不良事件[7]。这些数据支持氨曲南-阿维巴坦作为一种潜在的治疗选择,用于治疗由MBL产生的革兰氏阴性菌引起的难治性感染[7]。

　　真实世界证据:临床实践中的疗效验证

　　氨曲南-阿维巴坦在治疗产NDM和OXA-48的肺炎克雷伯菌引起的严重感染中展现出良好的临床疗效和安全性。一项真实世界研究显示,一名70岁男性患者因产NDM+OXA-48的肺炎克雷伯菌引起的肺源性脓毒症接受了氨曲南-阿维巴坦治疗,在为期10天的治疗过程中未观察到药物相关不良事件,如贫血、腹泻或肝酶升高,患者最终成功拔除气管插管,从ICU转回老年科病房,并在54天后顺利出院[8]。

　　该患者具有复杂的病史,包括因股骨骨折接受多次手术,并在末次手术两个月后出现由产NDM和OXA-48的肺炎克雷伯菌引起的肺源性脓毒症[8]。患者入院时病情严重,APACHE II评分为19分[8]。考虑到患者既往抗生素使用史和长期住院等多重耐药感染的风险因素,医生选择了氨曲南-阿维巴坦进行治疗[8]。治疗期间,通过药物浓度监测和药代动力学模型模拟,确保了氨曲南浓度始终保持在最小抑菌浓度(MIC)1 mg/L以上,中位数为18.4 mg/L,这有助于优化给药方案,确保药物浓度维持在治疗窗内[8]。这一案例突显了氨曲南-阿维巴坦在治疗复杂的多重耐药革兰氏阴性菌感染中的潜力,尤其是在缺乏其他治疗选择的情况下[8]。

　　结论与展望

　　氨曲南阿维巴坦代表了对多重耐药革兰氏阴性菌感染治疗的重大突破,其独特的协同作用机制、卓越的体外抗菌活性、显著的临床疗效和良好的安全性特征,使其成为治疗产MBL菌株感染的首选方案之一。临床医生应考虑将氨曲南阿维巴坦作为治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染,特别是产MBL菌株感染的重要选择,以改善患者预后并降低死亡率。随着更多真实世界证据的积累和临床经验的丰富,氨曲南阿维巴坦有望在抗生素耐药性应对策略中发挥越来越重要的作用。

　　参考文献

　　[1] World Health Organization. Antibiotic resistance. 2023.

　　[2] Chauzy A, Gaelzer Silva Torres B, Buyck J, et al. Semimechanistic Pharmacodynamic Modeling of Aztreonam-Avibactam Combination to Understand Its Antimicrobial Activity Against Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacteria. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2019;8(11):815-824.

　　[3] 注射用氨曲南阿维巴坦钠说明书(2025年06月24日)

　　[4] Sader HS, Castanheira M, Kimbrough JH, Kantro V, Mendes RE. Aztreonam/avibactam activity against a large collection of carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE) collected in hospitals from Europe, Asia and Latin America (2019-21). JAC Antimicrob Resist. 2023;5(2):dlad032.

　　[5] Yuan J, et al. Presented at: IDWeek 16-19 October 2024 Los Angeles, CA.

　　[6] Daikos, George L et al. Aztreonam-avibactam for the treatment of serious infections caused by metallo-β-lactamase-producing Gram-negative pathogens: a Phase 3 randomized trial (ASSEMBLE). JAC-antimicrobial resistance vol. 7,4 dlaf131. 28 Jul. 2025.

　　[7] Daikos, George L et al. Aztreonam-avibactam for the treatment of serious infections caused by metallo-β-lactamase-producing Gram-negative pathogens: a Phase 3 randomized trial (ASSEMBLE). JAC-antimicrobial resistance vol. 7,4 dlaf131. 28 Jul. 2025.

　　[8] Hölsken O, Sponheuer K, Weber F, et al. First Clinical Application of Aztreonam-Avibactam in Treating Carbapenem-Resistant Enterobacterales: Insights from Therapeutic Drug Monitoring and Pharmacokinetic Simulations. J Pers Med. 2024;14(12):1135.